雷诺综合征

流行病学：特发性雷诺综合征的起病年龄多在20～30岁，病因迄今未明。Lewis和Piekering随机调查了122人，发现25%男性和30%女性有雷诺综合征发作史。Taylor和Palmear在1项254名震动机械操作工人的问卷调查中，发现非震动机械操作工人雷诺综合征发病率达5.3%。Olsen和Nielson调查了丹麦哥本哈根一组21～50岁的健康妇女，雷诺综合征发病率高达22%。Heslop报道，从事一般性工作的人，男女性发病率分别为17.6%和8.3%，其中只有约一半病人就医。在瑞典Leppart及其同事对3000名妇女进行随机调查，发现15.6%患有雷诺综合征。综合上述和其他作者的报道，雷诺综合征在女性发病率为11.8%(n=4320)，男性为6.7%(n=1443)，其中大部分生活在寒冷、潮湿的气候中，如丹麦、英国和美国俄勒冈州。Holling认为寒冷和潮湿将增加雷诺综合征的发作次数和严重程度，具体机制不明。

    雷诺综合征女性多于男性，男女比例约为1:10，欧美地区发病率高于我国。

病因：目前关于雷诺综合征的具体发病机制不明，一般认为可能与下列因素有关。

    1.寒冷刺激  相当部分的雷诺综合征病人生活在气候较为寒冷的北欧、北美、英国、中国北方等地，典型的雷诺综合征发作往往是在受到寒冷刺激后，发作的频度和程度也与气候的寒冷程度相关。

    2.精神因素  雷诺综合征的病人中以交感神经兴奋型者居多，有一部分病人在精神高度紧张的情况下也会诱发，可能是因病人血管运动神经中枢处于紊乱状态，使得末梢动脉平滑肌张力增高，对刺激敏感度增加所致。

    3.内分泌因素  雷诺综合征多见于女性，病人症状在经期加重，孕期减轻，因此考虑可能与性激素的分泌水平有关。

    4.职业因素  在长期从事振动性作业(如汽钻、电锯)的工人中间，雷诺综合征的发病率可高达50%，研究表明振动频率在125Hz时，对手指末梢动脉的冲击张力相当大，病理上可出现内膜下层纤维化的表现。此外，在冷冻食品行业的从业人员中，雷诺综合征的发病率也明显增高。

    有相当一部分特发性雷诺综合征病人，在随访中会表现出原发疾病(表1)，这些疾病所引起的肢体远端缺血性改变主要是由动脉硬化或者慢性动脉炎症，局部血栓形成导致末梢动脉闭塞所致，而并非简单的动脉痉挛。

发病机制：雷诺综合征发作时典型的三联征为手指苍白、青紫和潮红。手指苍白主要是由于小动脉强烈痉挛导致毛细血管灌流缓慢，因而皮肤血管内血流减少或缺乏所致；几分钟后由于缺氧和代谢产物积聚使毛细血管可能还包括小静脉稍微扩张，有少量血流入毛细血管，迅速脱氧后引起青紫；肢端血管痉挛解除，大量血液进入扩张的毛细血管，即出现反应性充血，皮色转为潮红；当血流量恢复后，毛细血管灌流正常，发作即停止，皮色恢复正常。

    研究雷诺综合征发作时血管收缩的发病机制已经有一个世纪。雷诺认为雷诺综合征是神经功能异常所引起，但这种理论被Lewis所否定，Lewis在临床上反复用局麻药封闭雷诺综合征患者的自主和体壁神经，但并不能有效地阻止雷诺综合征的发作，他认为雷诺综合征发作是由于局部血管功能缺陷，在寒冷等刺激下血管壁高反应所引发。

    当动脉的收缩力大于经动脉管腔的扩张力，动脉内的血流即终止。Lewis的研究表明，雷诺综合征发作时，指动脉的血流完全中断，导致指动脉血流中断的压力0.667kPa(5mmHg)左右，临床观察表明，引起雷诺综合征发作有2种病理生理机制即动脉闭塞和动脉痉挛。

    闭塞性雷诺综合征患者由于近端动脉闭塞，指动脉腔内扩张力下降，寒冷和情绪刺激所产生的正常血管收缩反应，可使指动脉血流终止，雷诺综合征发作。许多紊乱均可导致小动脉闭塞，其中最常见的原因是动脉粥样硬化和自身免疫结缔组织疾病所伴发的动脉炎。正常人动脉收缩期桡-指动脉压力变化在1.33～2.00kPa(10～15mmHg)，指动脉绝对压力低于4.00kPa(30mmHg)或两指动脉压力差＞2.00kPa(15mmHg)，提示存在显著的弓或指动脉闭塞。容积描记法研究表明：动脉闭塞性病变与动脉寒冷敏感性之间存在着定量的关系，弓和指动脉闭塞导致指动脉腔内压力显著下降的患者，容易发生雷诺综合征。

    动脉痉挛引发的雷诺综合征病理生理机制仍未完全明了，痉挛性雷诺综合征患者没有显著的弓和指动脉闭塞，在室温下指动脉压力正常。动脉造影研究表明，在正常情况下，雷诺综合征患者指动脉无明显的病变，但在寒冷刺激下，指动脉的血流可完全中断。Krahenbahl等研究痉挛性雷诺综合征患者在寒冷刺激下指动脉的血流动力学发现，当温度降至28℃之前，患者指动脉压力降低很少，当温度降至28℃时，痉挛突然发生，指动脉血流中断。

    临床和实验研究表明，痉挛性雷诺综合征患者肾上腺素能神经活力增强。正常人手指寒冷刺激时动静脉分流明显减少，而毛细血管的血流量没有明显的改变，痉挛性雷诺综合征患者在室温和寒冷刺激下，动静脉分流和毛细血管的流量均明显降低，用交感神经阻滞剂后，痉挛性雷诺综合征患者在室温和寒冷刺激下，动静脉分流和毛细血管流量均显著增加。这些研究表明，肾上腺素能神经活力增强可能是痉挛性雷诺综合征病理生理的主要因素。

    血管平滑肌细胞α-肾上腺能受体的改变可能与反复的寒冷刺激有关，这也可能与痉挛性雷诺综合征患者的病理生理机制有关。Keenan和Porter的研究表明，痉挛性雷诺综合征患者循环血小板中，α2-肾上腺能受体水平明显高于闭塞性雷诺综合征患者和正常人，用痉挛性雷诺综合征患者的血清培育正常人的血小板，正常人血小板上的α2-肾上腺能受体水平明显下降，而对照组则没有这种改变，这些研究表明，受体的调控是通过增加细胞受体的合成来进行的，尽管血小板膜上的受体和血管平滑肌上的受体水平在人类仍然需要进一步定量研究，但实验和临床研究则支持二者的直接联系，认为受体水平的改变是众多因素中最根本的导致血管痉挛的异常。

    许多别的因素也被认为参与痉挛性雷诺综合征病理生理过程，如血液黏滞性的改变、异常的血清蛋白、血清中5-羟色胺水平的增高和血管切应力的改变等。最近还有研究认为，血管作用相关肽，诸如钙相关肽、内皮素等也参与痉挛性雷诺综合征的发病，但在大部分患者不是主要因素。

临床表现：本病几乎都发生在20～40岁女性，男性少见，多发生在寒冷地区，冬季多见，夏季少见。临床以手指苍白、青紫和潮红三联征为主要表现，伴有不同程度的神经系统症状，手痛、麻木、无力、感觉障碍，甚至关节畸形，骨质疏松。

    1.典型发作过程  当寒冷刺激或情绪激动及精神紧张时，手指皮肤出现苍白和发绀，手指末梢有麻木、发凉和刺痛，经保暖后，皮色变潮红，则有温热和胀感，继而皮色恢复正常，症状也随之消失。疾病早期，上述变化在寒冷季节频繁发作，症状明显，持续时间长，而在温热季节则反之。如果病情较重，即使在夏季阴雨天气也发作。

    2.皮色变化常有规律性、对称性  受累手指常呈对称性，皮色变化多按4，5，3，2指顺序发展，拇指因肌肉较多血液供应比较丰富而很少受累。皮色变化先从末节开始逐向上发展，但很少超过腕部，都发生在双手，足趾发病者少见。耳廓、鼻尖、唇皮肤苍白或发绀者偶见。有些病人缺乏典型的间歇性皮色变化，特别是晚期病人，在发作时仅有苍白或发绀。严重病例指端皮肤出现营养障碍，如皮肤干燥、肌肉萎缩，指甲脆裂、甲周易感染，当指动脉狭窄或闭塞后，指端出现浅在性溃疡和小面积坏疽，且伴有剧烈疼痛，溃疡愈合后遗留点状皮肤瘢痕。据报道，指端动脉的器质性变化与病情轻重及病程长短有关，如2～5年，指(趾)动脉闭塞为11%，溃疡形成为1.5%；5～10年以上分别10%、3%；10年以上分别为36%，3%。

    3.全身表现  病人多有自主神经功能紊乱症状，如易兴奋、感情易冲动、多疑郁闷、失眠多梦等。雷诺病无其他全身症状，雷诺现象可同时伴有原发病之临床表现。

鉴别诊断：

    1.手足发绀症   此病多见于女性青春期，呈持续性手套和袜套区皮肤弥漫性发绀色，无间歇性皮色变化。冬天重、夏季轻，下垂重上举轻。皮肤细嫩，皮温低，易患冻疮。一般到25岁左右自然缓解。肢体动脉搏动良好。

    2.冻疮综合征  多见于温度低湿度大的地区，尤其初冬和初春季节，以儿童和青少年女性多见。好发部位在双手、双足、耳、鼻尖。冻疮病人对寒冷敏感，初期手背皮肤红肿，继而出现紫红色界线性小肿块，疼痛，遇热后局部充血，灼痒，甚而出现水疱，形成溃疡，愈合缓慢，常遗留萎缩性瘢痕。本病常连年复发。

    3.网状青斑症  可发生于任何年龄，以女性多见。发生部位多在足部、小腿和腹部，也可累及上肢、躯干、面部。皮肤呈持续网状或斑状紫红色花纹，寒冷或肢体下垂时青紫斑纹明显，温暖或患肢抬高后青紫斑纹减轻或消失。肢体动脉搏动良好。

    4.冷球蛋白血症  本病是一种免疫复合物病。约15%病人以雷诺现象为首发症状，主要表现有皮肤紫癜，为下肢间歇发作的出血性皮损，消退后常留有色素沉着，严重者在外踝部形成溃疡，少数可有肢端坏疽，溃疡也见于鼻、口腔、喉、气管黏膜及耳。约70%病人有多关节痛，50%病人有肾损害，其次有肝脾肿大、神经系统损害等。血中冷球蛋白增高、C₃补体降低，RF阳性、丙球蛋白增高等。

    5.腕管综合征  本征是由于正中神经在腕管内受压迫而引起，主要表现是手指烧灼样疼痛，活动患手后指麻木可解除，手指痛觉减退或感觉消失，鱼际肌肉萎缩。但无间歇性皮肤颜色改变，无对称性。

治疗：

    1.保暖、镇静、戒烟  对于雷诺综合征的病人(尤其是症状轻微的病人)首先应该注意患指、趾的保暖，精神紧张者给予一定的镇静治疗，如地西泮(安定)、唑吡坦(思诺思)、谷维素及氯氮 (利眠宁)等。有相当一部分病人经过保暖和镇静治疗后，症状得到明显好转。由于香烟中的烟碱成分可致血管痉挛收缩，因此吸烟的病人应予戒烟。此外，因职业因素而导致的雷诺综合征发作者应改换工作岗位。

    2.药物治疗  药物治疗主要是针对以血管痉挛为主的雷诺综合征病人，由于缺乏评估药物改善末梢微循环的客观指标，相当部分的药物存在较为明显的副作用，因此对于药物治疗雷诺综合征的确切疗效还有待进一步评价。

    (1)肾上腺素能神经阻滞剂：鉴于交感肾上腺素系统功能亢进为导致雷诺综合征发病的一个重要因素，因此使用肾上腺素能神经阻滞剂阻断交感神经递质的释放及节后α受体是治疗雷诺综合征的一个重要手段。目前常用药物如下。

    ①利舍平：为交感神经递质阻断类药物，通过影响肾上腺素能神经递质的摄取及释放，从而抑制交感神经的冲动，扩张周围血管，是最早用于治疗雷诺综合征的口服药物，一般推荐剂量为0.25mg，3次/d。此外也有学者报道局部动脉内注射或者静脉内注射(同时上驱血带)利舍平可显著改善雷诺综合征的发作症状，甚至对指、趾端的溃疡也有治疗作用，但是有效时间维持较短，而且反复注射对局部血管也有损伤。

    ②哌唑嗪，主要阻断肾上腺素α1受体，抑制血管平滑肌的收缩，推荐剂量1mg，1次/d或3次/d。

    ③胍乙啶：作用机制同利舍平，10～20mg，1次/d或2次/d。

    ④甲基多巴：通过其代谢产物的假性递质作用，干扰交感神经功能，1～2g，2次/d。

    需要指出的是上述各类肾上腺素能神经阻滞剂均有不同程度的体位性低血压和(或)心动过速的不良反应，因此最好是在睡前服药，或者多种药物低剂量组合服用。

    (2)钙离子通道阻滞剂：此类药物可松弛血管平滑肌，扩张血管，目前已经相当程度上替代了肾上腺素能神经阻滞剂的应用。最常用的是硝苯地平(即心痛定)10mg，3次/d，但有导致面部潮红、头痛及消化道不适的副作用，对此可改用缓释剂型，1天只需服用1次，副作用也较少。此外硫氮唑酮也有类似效果。     

    3.改善微循环的药物  

    (1)前列腺素E(PGE)及依前列醇(前列环素,PGI2)：可显著扩张末梢血管，同时抑制血小板的聚集，因此可以明显改善雷诺综合征者的末梢循环，缓解症状。目前常用的一个前列地尔(前列腺素E1)的药物为凯时注射液，推荐剂量20μg加入20ml生理盐水中，静脉推注，1次/d，10～14天为1个疗程，每3～6个月可以重复1个疗程。此药短期效果相当明显，但长期疗效不确切，且价格较为昂贵。

    (2)潘通：为己酮可可碱类药物，可改善微循环中红细胞的变形能力，由于存在体位性低血压及过敏症状，因此推荐首剂100mg加入5%葡萄糖液250ml中滴注，若无不良反应，第2天起每天300mg加入500ml葡萄糖液中静脉滴注，维持10天。

    (3)丝胺缩酮：为5-羟色胺受体抑制剂，对抗5-HT的缩血管作用，可改善肢端血流量，缩短冷刺激后复温时间，口服40mg，3次/d。

    (4)肾上腺素能β受体兴奋剂：主要为β2受体选择性兴奋剂，可一定程度上松弛血管平滑肌，所用药物有间羟异丙肾上腺素(喘息定)及特布他林(间羟叔丁肾上腺素)。

    (5)局部用药：可使用2%硝酸甘油油膏局部外搽，3～4次/d，每次20min，但持续时间较短。

    (6)其他药物：

    ①罂粟碱：可显著扩张末梢血管，改善皮温及微循环，口服30mg，3次/d，也可以局部动脉内注射，每次30mg，效果相当明显，但使用不够方便。

    ②血管紧张素转换酶抑制(ACEI)：如卡托普利(开搏通)，口服12.5mg，3次/d，可改善末梢循环。此外新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦(科素亚)，口服50mg，1次/d，也有类似作用。

    ③降钙素基因相关肽(CGRP)：是一种神经递质，它在末梢神经中的分布尤其丰富，对于调节体内各器官的血流量有重要作用。由于CGRP具有强大的扩血管作用，Bunker等对其在雷诺综合征发病过程中所起的作用进行了研究，结果发现在雷诺综合征病人肢体末梢血管壁神经中含CGRP不足，而当皮内注射CGRP时，病人的末梢皮肤血管出现反应性扩张。对此，Bunker采用CGRP静脉滴注治疗继发于结缔组织病的雷诺综合征病人10例，结果表明病人指端血流量及皮温有明显改善。当然目前用CGRP治疗雷诺综合征仍处于临床试验阶段，有待进一步研究。

    3.血浆置换治疗  由于一部分雷诺综合征的病人存在着血液黏度的变化以及血小板功能的改变，因此有人应用血浆置换进行治疗，其作用机制首先是降低血液中的纤维蛋白水平，此外它也有助于溶解纤维蛋白沉积，调节血小板功能，清除有害的循环免疫复合物。当然需要指出的是血浆置换疗法主要适应于存在血液黏度指标异常的症状严重的雷诺综合征病人，而对于大部分病人，作用并不明显。一般每周置换2～2.5L血浆，共4～6周。因此，血浆置换治疗对大部分病人并不适用。

    4.生物反馈疗法  生物反馈疗法是一种心理疗法，治疗各种身心和精神生理疾病有效。而紧张是本病的重要发病因素。Ford(1982)报道用本方法可使70%特发性和40%继发性雷诺综合征病人获得改善，复温时间缩短，发作次数和严重程度减少和减轻。  

    5.手术治疗  绝大多数雷诺综合征的病人通过非手术治疗可以得到症状缓解，只有在上述治疗无效，或者存在指、趾动脉闭塞时才考虑使用外科治疗。

    (1)胸交感神经节切除术：手术指征为：①不管疾病的严重程度如何，表现雷诺综合征症状至少3年以上；②症状严重，影响患者的生活和工作者；③已证明长时间足够大剂量的药物治疗无效者；④经免疫学检查证明无免疫学异常者；⑤对于免疫学异常伴有营养性病灶者，可使病灶改善，但不能缓解雷诺综合征的临床症状。

    胸交感神经节切除术由Atkins于1949年首先提出经胸腔途径切除胸交感神经节，但对病人的正常生理影响较大，后1971年Roas提出经腋窝胸膜外途径切除胸交感神经节，此法出血较少，显露好，创伤较小，但是需要去除第1肋骨，而且在肺上叶有病变或局部存在瘢痕粘连时，解剖较困难。为此Telford又提出经锁骨上途径手术，损伤较小，但显露较困难，且易引起气胸。

    胸交感神经干位于脊柱两侧，相应的肋骨之前，其中第1胸交感神经节参与星状神经节组成，手术中需切除第2，3，4胸交感神经节，而不应切除第1胸交感神经节，否则可能引起同侧Horner征、鼻塞和头皮脱屑等并发症。

    需要指出的是术后早期病人症状可能缓解，肢体末端变暖，但远期疗效欠佳，2～5年复发率较高，究其原因主要有下列几方面：交感神经变异或者星状神经节内本身含有支配上肢血管的神经支导致切除不完全；术后交感神经再生或者存在对侧交叉过来的交感神经；交感神经切除后血管对肾上腺素及去甲肾上腺素产生高敏反应；伴发有其他疾病，尤其是动脉闭塞性疾病。鉴于本手术较大，病人较难接受，因此，近年来本手术已较少采用。

    此外，也有学者采用麻醉药物或者6.7%～10%的石炭酸对胸交感神经节进行阻滞，达到了手术相同的效果，但由于存在将药物误注入脊髓腔、损伤臂丛神经等并发症，对技术操作要求颇高，目前已经不再采用。

    (2)尺、桡动脉或指、趾动脉交感神经末梢切除术：早期较多采用腕关节处尺、桡动脉外膜及交感神经末梢切除，短期效果较好，皮温可明显升高，但一部分远期易复发。近年来开展手术剥除末梢指、趾动脉的外膜及交感神经末梢，切断旁路支配，复发率有明显下降。

    (3)指、掌动脉显微吻合：也有学者报道采用指、掌动脉的显微吻合取得一定疗效，但大多数雷诺综合征病人末梢动脉广泛受累限制了这一术式的应用。

    6.伴发疾病的治疗  由于相当一部分雷诺综合征伴有全身系统性疾病(如动脉闭塞性疾病或结缔组织病)，或者早期仅是动脉痉挛的表现，但日后逐渐表现出原发病，因此对于雷诺综合征病人应保持随访，发现原发疾病行相应治疗，这其中包括对动脉闭塞性疾病行动脉血运重建(介入扩张、支架植入或者血管旁路架桥)，而对结缔组织病病人给予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，控制疾病的进展。

    7.指、趾末梢溃疡或坏疽的治疗  主要是积极的清创换药，包括刷手，剪除坏死组织，剥去指、趾甲，以及用3%过氧化氢或者优锁溶液清洗创面。同时还应辅以敏感的抗生素及相关药物的应用。必要时应将坏死的指、趾截除，对于截肢后的创面，一般用碘仿纱条堵塞，敞开换药，让其自行愈合。

预后：雷诺病经避免寒冷刺激和情绪激动，忌烟，药物和手术治疗，预后较好，可以完全治愈。雷诺征则取决于原发病的治疗效果和预后，由自身免疫性风湿病引起的雷诺现象，一般预后较差。

预防：避免情绪激动、寒冷刺激。要忌烟，尽量减少发作。皮肤要保持清洁，避免创伤。室内保持温暖，定期消毒。若患处有溃疡或坏疽时，应注意皮肤的清洁，必要时配合药物熏洗和外敷。若兼见发热、恶寒、身痛等全身症状时，应及时控制感染和对症治疗。